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握生命钥匙 他打开“能量工厂”大门

2018-02-05 20:19:24       来源:科技日报

受访者供图

线粒体呼吸链超超级复合物三维结构

各个亚基显示不同颜色的超超级复合物结构

前不久,一张满是中国元素的“飞龙”图片,出现在国际顶级期刊《细胞》杂志网站的首页。这是一张杨茂君团队论文的配图,图画中奔腾的“二龙”,一条是年画中威武的“中国龙”,另一条“龙”由呼吸链中“蛋白质机器”的三维图“幻化”而成。

“大自然进化了万亿年,生命机器(蛋白质机器)是精妙的,它的运转方式一定是美的。”清华大学教授、国家重点研发计划超大蛋白质机器的结构生物学研究项目负责人杨茂君说。

正是这种对生命与自然的倾听与感知,指引他在研究中找对方向,参透和验证了生命机器的真面目,纠正了过往一个多世纪以来人们对这一领域的误解,为生命科学领域带来了颠覆性的成果。

冷冻电镜技术获得了2017年诺贝尔化学奖,在它的获奖理由陈述中展示过一张图片。图中说的就是冷冻电镜能解析像线粒体呼吸链超级复合物之类的生物大分子。而某专业网站列举的372篇利用冷冻电镜技术取得的重大突破中,清华大学生命科学学院杨茂君教授团队的成果排在首位。

在“埃”级世界里,拆解蛋白质机器

1月13日早上不到8点,杨茂君在朋友圈里喊话“slow down(慢下来)”,希望实验室的小伙伴们能稍微休息一下,因为他实验室的6个研究小组又忘了那天是个周末。

“科研应该是一种脑力劳动,而不是个体力活。我希望我的‘孩子们’能做一个有智慧而不仅仅是聪明的科研工作者。”杨茂君认为,从事蛋白质结构和功能的研究,仿佛汪洋探宝,在汪洋的表象中揭示生命运转的机理。

杨茂君的科研世界以“埃”(十的负十次方米)为单位,在细胞世界里,线粒体被称为“能量工厂”,里面有生产能量的蛋白质机器,这些机器怎么组装、怎么运转正是杨茂君团队研究的课题。这一领域的突破性成果分别获得了1978年、1997年、2009年诺贝尔化学奖,登上顶级杂志的封面也是常有的事。

“剖开细胞线粒体,里面有一层褶皱很多的内膜,我们所研究的线粒体呼吸链蛋白质机器就在这里工作。”杨茂君说,体内的蛋白质经过组装后,在这里完成氧气、电子、离子等物质的“搬运”“安装”等工作,这条能量产生的流水线被称为“呼吸链”,其结构精妙,由5个蛋白复合物组成。而杨茂君所做的,就是将这些机器的“配件”等一点点拆解开来,画出“蛋白质机器”的精密图纸。

2016年9月,杨茂君课题组在《自然》杂志发表长文,通过改进纯化策略,首次得到并阐述了猪源线粒体呼吸链超级复合物Ⅰ1Ⅲ2Ⅳ1的中高分辨结构,同年12月在《细胞》杂志上发文阐述了这一复合物整体3.6到4.0埃的高分辨率结构。

大胆猜测,刷新对细胞呼吸链的认知

论文发表后,杨茂君时常端详这组复合物,复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ像乐高玩具的组件一样拼插在一起。“我发现这里空着,”杨茂君示意复合物Ⅲ伸出一只“手臂”,“经过亿万年的进化,生物体不可能让这边这样浪费着,肯定还有没发现的结构。”

杨茂君相信已发表的复合物可以更完善,可是线索在哪?“对称才是美的,伸出的这边很可能结合着其他的复合物。”杨茂君富有创意地用“中国龙”图案来代替未揭开奥秘的对称面,这正是《细胞》论文配图的由来。

为了证明这个大胆的猜想,他翻出实验数据和照片。“这一条,隐约可见,有可能指示的是更大的复合物。”杨茂君找到了线索,也更坚定了自己的猜测。

“我让学生去买了6个猪心,之前我们都是放在一起提取蛋白,这次分别提取,看看会发生什么。”杨茂君说,类似的实验重复过几十次,这次的心情却完全不同,就像看传统的魔术表演,“有了预估,但还是兴奋又好奇地等着,看究竟猜对了没有。”

大自然是魔术师,这次却被杨茂君看破了“伎俩”。很快,杨茂君课题组获得了这条带指示的蛋白,并解析了它的结构。随后,课题组通过培养人源细胞,获得了“目前为止世界上所解析的最大也是最复杂的膜蛋白超大蛋白质机器结构”。

人类对细胞呼吸链的运转有了全新的认识——教科书里的复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ“排排坐”,而通过解析蛋白质结构发现,它们是“勾肩搭背”的。

“这更符合生命系统高效的原则。”杨茂君说,“原来的理论中,有一个关键辅酶Q10反应时需要在细胞膜内翻一个‘跟头’,这样会消耗大量的能量,并不符合自然的原则,而新结构下,这个酶不用‘翻跟头’就能完成任务,这才是合理的。”他说,在结构分析及生化数据分析的基础上,新理论可能改写教科书。

立足基础研究,下一步进军药物领域

“立德立言、无问西东,清华人当为人类长久发展而努力。”看完电影《无问西东》,杨茂君写下这句话。

他的科研也印证了这句话,一切与人类细胞呼吸链相关的病理问题都能以此为基础进行进一步的研究。研究团队目前正在对已经上市的药进行了分析,并发现了几十种药物的副作用靶点在呼吸链上。“这些发现可以帮助改进药物,以消减其副作用。”杨茂君说。

蛋白质结构的解析还可弥补基因检测的不确定性,例如产前检查判断DNA序列有突变,但会不会致病“说不准”,如果掌握了蛋白质结构就能确定了,通过解析大蛋白分子的构造,知道哪里是“核心区域”、哪里是“边缘地带”,与DNA序列突变一比对,判断是突变发生在细枝末节上还是关键位点,就能预测了。

而杨茂君最关切的,是中药有效成分的药效证明。“我们发现多种中药有效成分小分子化合物有调控线粒体呼吸链的功能,如果我们把目前所有的中药天然化合物小分子筛选一遍,就可以重新对《本草纲目》进行注解了。我相信,这必将对开发我国宝贵的中药资源提供大量的信息。”杨茂君认为,一定程度上可以从生物学角度证明中药如何产生药效。

“一个良好的开端。”这位手握“能量工厂”钥匙的科学家说得很平淡,可他打开的却是与“生命能量”相联的整个世界。

人物档案

杨茂君,生于1975年12月,系清华大学生命科学学院终身教授、博士生导师。他紧紧围绕细胞能量代谢系统开展研究,特别是在线粒体呼吸链及呼吸链超级复合物的结构、功能及药物前体分子开发等方面取得了一系列重大原创性成果。

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